Inspirada en el trabajo del conocido medium James Van Praagh, Almas Perdidas es una serie que gira en torno a una joven recién casada llamada Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt) que cuenta con la increíble y única habilidad de comunicarse con los espíritus que de algún modo siguen vinculados a la vida terrestre, se trata de espíritus de gente que ha muerto y que buscan su ayuda por determinadas razones. Melinda tiene ese don desde su más tierna infancia y lo usa para ayudar a estos espíritus errantes que tienen algún asunto sin resolver y que por ello son incapaces de pasar al “otro lado”.

A su vez Melinda ayuda a las personas que aún siguen vivas al entregarle mensajes muy significativos y que contienen información muy importante de estos espíritus a su gente, y de ese modo, proporcionarles resolver los asuntos que dejaron pendientes y poder concluir su estancia en la Tierra. Por su parte, el nuevo marido de Melinda, Jim Clancy (David Conrad) es bastante comprensivo con esta habilidad de su esposa, pero se preocupa de los impactos emocionales que este trabajo tiene en ella, mientras se embarcan en su nueva vida juntos.

La mejor amiga de Belinda y su compañera en este extraño y emocionante trabajo, Andrea Moreno (Aisha Tyler) está fascinada con este talento de Melissa y se muestra tremendamente curiosa sobre los dilemas que aquellos que recurren a su ayuda para satisfacer sus necesidades espirituales. A menudo, la información que recibe Melinda está incompleta y ella debe juntar todas la piezas del puzzle de lo que le tienen que decir a los vivos.